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免疫调节新药FP-253项目简介
北京富龙康泰生物技术有限公司
 

 
        免疫性疾病是常见的一大类疾病,包括神经免疫性疾病如多发硬化症、CIDP和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、甲状腺机能亢进、多发性肌炎、硬皮病、重症肌无力等疾病。这些疾病发病率较高,患者群体庞大,治疗困难,缺乏有效的药物。传统的免疫抑制药物如皮质激素类、硫唑嘌呤、环孢素等药物普遍存在肝肾毒性和感染等较为严重的副作用,因此开发低毒高效的新型免疫调节药物是制药行业亟待解决的问题。
        多种免疫性疾病与外周血T细胞功能和数量直接相关,鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体是T细胞从淋巴结进入外周血的“通行证”。S1P1受体激动剂与T细胞表面的S1P1受体的结合导致S1P1受体在细胞表面的消失,从而将T细胞限制在淋巴结内,减少外周血T细胞数量,缓解自身免疫炎症和移植排斥反应。因此,服用S1P1受体激动剂可以阻断淋巴细胞进入血液循环,治疗免疫性疾病。此类药物由于不杀伤自身免疫细胞,停药后很快恢复,因此副作用比传统的免疫抑制剂更小。2010年10月世界上出现了第一个以S1P1为靶点的免疫调节新药FTY720 (芬戈莫德),在多发性硬化症的治疗上取得很好的疗效,2015年完成28亿美元的销售额。与此同时,FTY720又用于慢性炎性脱髓鞘性神经病,已经在三期临床试验。除了FTY720,诺华、GSK等公司又开发了其他以S1P1为靶点的临床候选药物,这些临床候选药物大部分以多发性硬化症的治疗为主,同时开发了新的免疫调节相关的适应症,如中风、精神分裂症等神经免疫性疾病,以及银屑病、红斑狼疮、多发性肌炎、溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病,大部分在二期临床,比如Actelion公司的银屑病药物完成了II期临床试验,取得显著治疗效果。
        以S1P1为靶点的药物自问世以来,完全证明了其安全性和有效性,是一个极富前景的新品种,但目前的开发基本集中在多发性硬化症的治疗上,在其他类似机制的免疫性疾病上的应用尚存在着广大的开拓空间。基于以上形势和临床需求,我公司针对性地开发了S1P1受体激动剂FP-253/FP-264,化学结构属国际首创,已经获得美国和中国发明专利授权,其S1P1抑制活性和选择性优于国际同类,同时拥有良好的水溶性和优异的药代动力学性质,即可用于口服又可用于静脉给药。细胞实验和动物模型研究表明,FP-253/FP-264可以有效地减少T细胞浸润等免疫病症。在动物模型实验中,FP-253/FP-264的药效良好,并且安全剂量达到有效剂量的20倍以上。该项目已完成了药物化学筛选和合成工艺放大,准备进入GLP药物安全性评价,安评完成后即可申报国家一类新药临床试验,用于银屑病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症等。这些适应症的市场非常广阔,仅银屑病、溃疡性结肠炎和多发性硬化症三种主要疾病的市场就接近400亿美元。
        银屑病的发病率占世界人口的0.1%~3%,黄种人发病率为0.1%~0.3%,该病在人群中的发病率白种人明显高于黄种人,黑种人次之。截至2007年,我国银屑病患者已经达到458万人。美国近年来的调查,其发病率为2.6%,患者多达600-700万人,远远高于中国。因该病顽固难治,仍被列为当今世界皮肤科领域的重要研究课题,是全世界皮肤科重点防治疾病之一。据最新预测称,未来十年银屑病治疗药物主要市场的销售会出现强劲增长,销售规模将从2013年的66亿美元增长到2023年的107亿美元。
        多发硬化症症(Multiple Sclerosis)是一种无法治愈的神经系统进展性疾病,主要损害脊髓、大脑以及视神经,易发于15岁到40岁青壮年人群,常见的症状有视力模糊、身体麻木、四肢异常疲劳等,如不治疗,严重时会造成突然失明、瘫痪。在美国,多发硬化症是导致中青年致残因素第二位,仅次于车祸。多发硬化症2014年的全球市场规模是172亿美元,年度复合增长率为4%,预计2024年增长到200亿美元。多发硬化者虽然是罕见病,但市场非常广阔,2015年排名前5的多发硬化症的治疗药物销售额均在20亿美元以上。2015年以多发硬化症三期临床药物RPC1063为主产品的公司Receptos被Celegene收购。
        炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD),此类疾病在欧美发达地区发病率高,在美国可达0.45%,在我国随着生活水准的日益提高,发病率也在增高。炎症性肠病药物的市场在2010年即达到66亿美元,仍在迅速增长中。传统的药物如硫唑嘌呤、糖皮质激素等存在副作用较大,有效率低等缺点,而已有的单抗药物价格昂贵,有效率仍不尽人意。
系统性红斑狼疮(SLE)全球平均患病率为12~39/10万,我国人群患病率为30~70/10万,长期以来缺乏有效治疗药物。2011年上市的SLE药物贝利单抗费用昂贵(在美国每个病人每年的费用大约45000美元),没有产生预期的商业利益,且其临床疗效也不明显。即便如此,2014年贝利单抗销售额仍达2.75亿美元,未来的SLE药物市场空间巨大。据估计,到2022年,七个主要发达国家SLE药物市场将达11亿美元。
        综上所述,以S1P1为靶点的药物不但能有效治疗多发硬化症,还在中风、精神分裂症、银屑病、红斑狼疮、溃疡性结肠炎等相关疾病的治疗上表现出很好的应用前景。广泛的适应症及巨大的市场空间使得这类药物处在一个快速增长前期,FP-253/FP-264一旦获批,将创造巨大的经济效益和社会效益,造福人类。